缺血性卒中急性期应用他汀新据与新启示

他汀类**和神经保护：新据

缺血性卒中急性期新启动他汀类****的神经保护

目前越来越多的据显示，缺血性卒中急性期启动他汀类****可带来获益。在一项北都柏林人群的前瞻性队列研究中，急性缺血性卒中后72h内启动他汀类****者与未使用他汀类****者相比，近远期存活率显著提高，而且卒中后7d的功能预后和卒中后90d的功能预后均改善。

另一项回顾性研究则评估了卒中急性期他汀类**启动时间对卒中预后的影响。研究纳入12689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗17家医院接受**的缺血性卒中患者。6294例(49.6%)患者在入院后启动他汀类****，与住院时未使用他汀类****者相比，卒中后急性期开始他汀类****者1年生存率提高45% (P<0.001)，使用高剂量他汀60 mg/d者获益更多。无论患者入院前是否使用他汀类**，入院后越早启动他汀类**，卒中后1年死亡风险越低。

急性缺血性卒中后持续他汀类****的据

既往研究实，急性缺血性卒中前接受他汀类**预**可减少缺血引起的脑损伤，改善卒中患者的神经功能。如果在卒中发生后急性期停用他汀类**，其神经保护是否依然存在？在一项小样本量随机对照研究中纳入了89例急性缺血性卒中前接受他汀类****的患者，其中卒中后3d内停用他汀类****者与持续他汀类****者相比，卒中后90d改良Rankin评分（modified Rankin Scale，mRS) >2的患者比例更高(60% vs 39%；P=0.043)，90d死亡和功能残疾风险增加4.66 (1.46~14.91)倍，早期神经功能障碍风险增加8.67 (3.05-24.63)倍，这提示，缺血性卒中后急性期停用他汀类**对功能预后不利。

SPARCL研究的一项亚组分析显示，576例再发卒中患者中持续阿托伐他汀**组与安慰剂组相比，90d死亡和**神经功能预后比例更低(P<0.001)。上述研究提示，缺血性卒中急性期应持续他汀类****。

2013年一项*新荟萃分析进一步支持了上述观点。该荟萃分析入选27项观察性研究，3项随机对照研究，共113148例患者。对观察性研究的分析显示，卒中发生时正在接受他汀类药 物**者功能预后显著改善。入选的3项RCT研究分别为空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研(AFCAPS/TexCAPS)、抗高血压及降脂**预防心脏病发作研究（ALLHAT)和 SPARCL研究。其中只有SPARCL研究报道了患者90d功能预后，结果显示阿托伐他汀**组患者90d功能预后显著改善（OR 1.5，95%CI 1.0-2.24，P=0.05)。

他汀类**神经保护的机制

内皮保护

不同亚型的一氧化氮合酶 (NOS)在脑缺血中发挥着不同的、甚至是完全相反的。其中，内皮型一氧化氮合酶（eNOS)产生的一氧化氮(NO)能调节内皮细胞的旁分泌，发挥扩张血管，抑制白细胞和血小板黏附，减轻缺血后通透性增高等内皮保护。在脑缺血动物模型研究中，他汀类**可上调eNOS合成减少脑损伤、调节脑血流抑制血小板聚集和白细胞黏附。还有研究显示，高剂量阿托伐他汀可提高基线血管舒缩反应受损的高血压患者的脑血管舒缩反应。

**症

他汀类**可抑制多种与脑缺血有关的炎症反应过程。动物和人体研究已经实，脑缺血时细胞因子和黏附分子表达增加，他汀类**可减少白细胞与血管内皮的相互，抑制中性粒细胞在血管内皮的黏附。他汀类**还可调节**神经系统促炎细胞因子如诱导型一氧化氮合酶（iNOS)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、干扰素-γ(IFN-γ)等的产生。细胞因子在参与调控黏附分子表达、T细胞活化、细胞迁移、血小板活化和凝血反应中发挥重要。

研究显示，他汀类**可抑制大鼠星形胶质细胞中iNOS的表达和NO合成，从而减轻缺血再灌注时的炎症反应。在一项评估不同他汀类**对喹啉酸神经毒性鼠的减毒和神经保护研究中，阿托伐他汀10 mg/kg 和20 mg/kg，辛伐他汀30 mg/kg，氟伐他汀10 mg/kg均能显著降低神经毒性鼠的TNF-α水平，减少纹状体坏死体积，减少神经毒性鼠走平衡木的滑脚次数并显著增加行走距离。

有研究显示他汀类**能够减轻脂蛋白氧化和自由基损伤，从而减少氧化应激诱导的炎症反应。阿托伐他汀在体内的代谢特点有:①肝脏首过效应后仍可在循环中保持浓度；② 具有脂溶性，从而能够进人血管壁发挥；③ 较长的半衰期使其原型及代谢产物能够持续起效④羟基化活性代谢产物的抗氧化。阿托伐他汀的抗氧化是其羟基化活性代谢产物在细胞膜质子捐赠和共振稳定机制灭活氧自由基，直接发挥非酶抗氧化、**而实现的。此外，阿托伐他汀羟基化活性代谢产物还能够发挥与其母体相当的抑制HMG-CoA还原酶的。

改善脑血流再灌注

急性缺血性卒中后早期再灌注对卒中预后影响巨大。有研究显示，缺血性卒中发生前使用他汀类****能改善卒中后早期再灌注，并改善卒中后1个月的国立卫生研究院卒中评分（NIHSS)。该研究对31例缺血性卒中患者（其中12例应用他汀类**，19例未应用他汀类**）于卒中发生后 4.5 h和6 h进行了2次磁共振扫描，依据平均时间在次磁共振延长并且**次扫描时恢复正常，确定再灌注区域。结果他汀类**应用者相对再灌注显著高于未应用者（48% vs 13%)，其NIHSS评分也得到改善。

他汀类**和神经保护：从科学研究到临床实践的启示

基于缺血性卒中急性期他汀类**** 获益的确切据和机制，2013年心脏协 会(AHA)和 ASA更新急性缺血性卒中早期管理指南，明确了他汀类**在缺血性卒中急性期的神经保护，推荐“缺血性卒中发病时巳服用他汀类****的患者，在急性期继续他汀类****是合理的（IIa类推荐，B级据）。指南明确提出了他汀类**在缺血性卒中急性期的神经保护机制：他汀除了降低低密度脂蛋白胆固醇的外，还表现出卒中急性期神经保护，这包括内皮保护、改善脑血流和**症。这一新推荐使他汀类**的神经保护从科学研究阶段迈人临床实践阶段。