热议SAVOR研究：沙格列汀心血管转归有何新解？

继在今年糖尿病学会（ADA）年会和心脏病学会（ESC）年会公布结果后，2013年9月26日，在西班牙巴塞罗那举办的第49届糖尿病研究学会（EASD）年会现场，哈佛大学的拉兹（Itamar Raz）教授和克利夫兰诊的巴特（Deepak L. Bhatt）教授代表SAVOR-TIMI 53研究团队报告的结果再次引发热烈讨论，本文将摘其与大家分享。

SAVOR-TIMI 53研究设计

SAVOR-TIMI 53研究是一项在伴心肌梗死并进行溶栓**的糖尿病患者中评价沙格列汀心血管转归的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，旨在明确2型糖尿病（T2DM）患者在标准**基础上应用沙格列汀**后心血管死亡、非致死性心梗或非致死性缺血性卒中主要终点事件发生率是否非劣于安慰剂，并在达到非劣性终点后，探讨其是否进一步优于安慰剂。

该研究共入选16492例伴有心血管**（稳定性冠心病、稳定的心血管**或外周动脉**）或合并多种心血管危险因素的T2DM患者，患者来自、美洲和亚太地区，以1︰1随机分配接受沙格列汀5 mg/d（n=8280）和安慰剂（n=8212）**，有其他降糖**由**医生决定。研究主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中，关键的次要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中或因心衰、不稳定性心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院。两组患者基线特征匹配，研究中位随访时间为2.1年。

SAVOR-TIMI 53研究结果

达非劣性主要终点

SAVOR-TIMI 53研究显示，沙格列汀组的主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中）发生率非劣于安慰剂组[7.3%对7.2%；危险比（HR）=1.00；95% CI：0.89~1.12；非劣效性检验P<0.001；优效性检验P= 0.99，图1]。

图1 SAVOR-TIMI53研究达非劣性主要终点

次要终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性缺血性卒中或因心衰、不稳定性心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院）也与安慰剂组无显著差异（12.8%对12.4%；HR=1.02；95%CI：0.94~1.11；非劣效性检验P<0.001；优效性检验P=0.66）。意向**人群单终点的分析显示，沙格列汀显著增加心衰住院（3.5%对2.8%；HR=1.27；95% CI：1.07~1.51，P=0.007）。但这一**于基线N末端脑钠肽（NT-proBNP）处于第4分位数（*高水平，333~46627 pg/ml）的患者（与安慰剂组相比：10.9%对8.9%，P=0.024），同时未增加患者全因死亡或次要终点发生率，这提示，心衰住院的增加是独立发生的，未带来其他临床问题。此外，单终点分析显示，沙格列汀不增加心血管死亡、心梗、缺血性卒中、因冠脉血运重建住院和全因死亡。

针对不同年龄、性别、动脉粥样硬化（心血管**或多重危险因素）、估算肾小球滤过率（eGFR）、糖尿病病程、基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平、基线胰岛素使用与否、基线磺脲类应用与否进行的亚组分析显示，沙格列汀和安慰剂组的主要终点事件发生率也无显著差异。

显著降糖

患者血糖监测结果显示，沙格列汀**组平均HbA1c水平（1年：7.6%对7.9%，P<0.001；2年：7.5%对7.8%，P<0.001）显著低于安慰剂组，而HbA1c＜7.0%的患者比例（1年时：38.4%对27.5%，P<0.001；2年：40.0%对30.0%，P<0.001）则显著高于安慰剂组。与安慰剂组相比，降糖**强化**联合沙格列汀者HbA1c水平降低23%（P＜0.001），起始胰岛素**超过3个月联合沙格列汀者HbA1c水平降低30%（P＜0.001）。根据基线HbA1c水平和不同降糖方案对患者进行分层分析显示，沙格列汀组第2年HbA1c水平自基线的下降仍大于对照组（图2）。本研究，新型降糖**沙格列汀的降糖效果再次得到实。

图2 沙格列汀降糖疗效在SAVOR-TIMI53研究得到验

低血糖的增加发生在应用磺脲类的患者中

尽管沙格列汀组的有类型低血糖（15.3%对13.4%，P<0.001）、轻微低血糖（14.2%对12.5%，P=0.002）和严重低血糖（2.1%对1.7%，P=0.047）发生率显著高于安慰剂组，但根据基线降糖**的使用及HbA1c水平对患者进一步分层分析显示，沙格列汀**低血糖事件的增加（HR=1.42）仅发生在应用磺脲类**的患者中。且仅在磺脲类****基线HbA1c<7%的患者中，沙格列汀显著升高严重低血糖事件发生率（HR=1.86）。而在基线未使用降糖药、二甲双胍单药**、胰岛素单药**和胰岛素联合其他降糖药**的患者中，沙格列汀不增加低血糖发生率。

沙格列汀不增加胰腺癌危险

意向人群分析显示，沙格列汀**组的总体**事件发生率与安慰剂组无显著差异。而对于人们特别关注的**事件如严重感染、机会性感染、任何肝功能异常、骨折、癌症、胰腺癌发生率，沙格列汀组也与安慰剂组无显著差异。分析同时显示，沙格列汀也不增加胰腺炎事件的总体风险和严重程度，这对于肠促胰素**是否与胰腺癌有关的担忧是个好消息。

SAVOR-TIMI 53研究评论

Itamar Raz教授指出，SAVOR-TIMI 53试验是头个实基于肠促胰素****心血管性和总体性的大样本研究。除了备受关注的心血管性，SAVOR-TIMI 53试验在病程长（10.3年）、HbA1c水平宽泛、应用不同降糖药、心血管高危的T2DM患者中实了沙格列汀的总体性。

2013年莫纳姆（Monam）等发表的荟萃分析提示，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可能具有心血管保护。而SAVOR-TIMI 53和另一项DPP-4抑制剂心血管终点研究EXAMINE均实，DPP-4抑制剂在心血管风险方面非劣于安慰剂。对此，英国格拉斯哥大学萨塔尔（Naveed Sattar）教授指出，SAVOR-TIMI 53和EXAMINE研究并未被设计成降糖疗效研究，HbA1c降幅（0.30%/0.35%）较小，如此小的HbA1c降幅和如此短的随访时间（1.5~2年）无法观察到心血管事件的减少。而肠促胰素研究领域的奠基者之一、丹麦哥本哈根大学霍尔斯特（Jens Holst）教授则指出，这两项研究的受试人群均为病程长、并发症多、年龄也偏大，动脉粥样硬化已进入终末期，在这样的人群中观察到心血管转归的改善是不太可能的，即使延长随访期也很难改变结果。

小结

SAVOR-TIMI 53研究实，对于心血管高危的T2DM患者，在标准护理基础上加用沙格列汀不升高心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中发生危险，同时也启示我们开展新型糖尿病**临床心血管终点大型研究的必要性。未来还需要进一步开展长期随访的研究来探索HbA1c、不同降糖**和心血管转归之间的关系。